三明明溪新医药：今朝展锋芒

东南网7月4日报道（本网记者 陈艳艳 练为泉 通讯员 雷玉平 詹铁笛）2022年10月，福建熙华医药产业园一期项目建设主体工程启动；2023年5月，福建博悦上市许可持有人及药品经营平台建设项目签约仪式举行；同年6月，由福建南方制药股份有限公司仿制的甲磺酸伊马替尼片化学药品获批上市，以及由福建海西联合药业有限公司仿制的吸入用七氟烷制剂获批上市......近段时间，三明明溪县生物医药产业不断传来新进展。

近年来，明溪县着力培育新医药、新材料、新能源“三新”产业，凝聚高质量发展新动能。在新医药产业方面，明溪县已先后引进培育了17家生物医药企业，初步形成涵盖医药中间体、原料药、制剂等领域的生物医药产业集群。

目前，明溪县是《福建省加快生物医药产业高质量发展的实施方案》明确的福建省原料药及中间体重点布局区域，省药监局与三明（明溪）共建的原料药绿色生产基地。2022年，全县规上生物医药企业产值达62.2亿元，税收达2.36亿元。

十年磨一“药”

甲磺酸伊马替尼片剂，原研商品名为“格列卫”，用于治疗慢性髓细胞白血病和成人恶性胃肠道间质瘤等疾病。2018年，电影《我不是药神》的上映，让救命药“格列卫”一夕之间被大众熟知。

今年6月，三明明溪县传来消息——由福建南方制药股份有限公司（以下简称“南方制药”）仿制的甲磺酸伊马替尼片化学药品获批上市。这是南方制药获得的首个口服片剂品种，也是该公司首个实现由医药中间体、原料药到制剂全部自产的产品，同时也是三明市首个靶向抗肿瘤药制剂品种。

该仿制药品的上市，能够替代进口的原研药，且较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性等重要经济和社会效益。

南方制药生产车间。雷玉平 摄

据了解，甲磺酸伊马替尼片由瑞士诺华公司开发，2001年批准上市，2002年进入中国市场，当时国内售价达到了4万元/盒（规格为0.1克*120片）。“目前，相比同类型60片装的原研药每瓶8000元左右的市场价格，我们公司生产的甲磺酸伊马替尼片价格预计可以控制在其十分之一以内，且疗效和质量等方面与原研药高度一致。”南方制药副总经理骆剑萍自信道。

2013年立项研发，2018年提交注册资料，2023年获批上市，其间为了实现甲磺酸伊马替尼片与原研药的高度一致，且达到杂质更小、成本更低、污染更少的目的，南方制药开发了多条合成工艺并不断优化改进——

自行合成并研究多达70个以上杂质，自行开发并验证多达50套以上的分析方法……同时根据ICH M7的要求，将致突变杂质的总限度控制在3ppm以下。“这个致突变杂质会导致基因突变，它在原研药中的含量为20ppm以下，为了降低潜在风险，经过研发团队不断试验，将这个致突变杂质含量从原来的20ppm降到15ppm，再到7ppm，最后到3ppm。”骆剑萍说。

在原料药的合成过程中，南方制药还发现一个催化剂（氯化亚砜）价格比较便宜，但存在废气、废液难处理等问题，且见水分解，只能使用一次。综合环保等多个方面考虑，南方制药经过多次实验，最终改用可回收的硫酸替代氯化亚砜，“硫酸不太容易挥发，反应过程中也无明显气味，虽然硫酸单价比氯化亚砜高，但可以反复使用，最后综合废气废水等处理成本，整体成本反而更低了。”南方制药技术副总监翟海伟因此感慨，很多实验需要技术人员的不断尝试与摸索。

也正是这十年磨一剑的不断尝试与摸索，让南方制药实现了制剂零的突破，也实现了从医药中间体→原料药→制剂（片剂）一体化发展，提高了企业的市场竞争力，增加了企业发展后劲，进一步延伸了明溪县生物医药产业链条。“一体化发展对我公司的横向发展有很大的意义，医药中间体生产出原料药，原料药生产出制剂（片剂），这是从1块钱做到1万块钱，增加产品的附加值，实现成百倍千倍的增长，不仅可以扩大企业规模，还可以为今后再引进企业夯实一定基础。”南方制药总经理李永告诉记者。

实现原料药和制剂一体化发展的企业，还有当地的福建海西联合药业有限公司（以下简称“海西药业）。

2015年开展吸入用七氟烷研发，2021年完成七氟烷原料药及其制剂研发和申报……直到2023年七氟烷原料药、制剂陆续获批上市，这意味着海西药业成为全国第五家吸入用七氟烷过评企业，填补了福建省吸入式麻醉剂空白。

据了解，吸入用七氟烷，以挥发性气体的形式从呼吸道进入人体内形成麻醉作用，适用于成年人和儿童的全身麻醉的诱导和维持。近年来，在吸入性麻醉药细分市场上，七氟烷一直稳居首位。据药融云数据库显示，2022年中国公立医疗机构终端吸入用七氟烷销售额达21.6亿元。

三十载积“树”成林

山清水秀的明溪，是全国唯一的“中国红豆杉之乡”。据统计，明溪县大约有原生红豆杉50余万株，其中百年古树数千株，树龄最高的达上千年。

红豆杉又名紫杉，从中可以提取紫杉醇。紫杉醇于上世纪60年代被发现，是一种天然的“抗癌明星”，相较于替尼类化学合成制剂，其是广谱抗癌生物合成药物，最早用于治疗乳腺癌，之后应用范围越来越广。1992年，紫杉醇通过美国FDA认证，被批准上市。但其成药之路并非一帆风顺，首先面临的一个问题，就是紫杉醇的产率非常低，加之红豆杉生长缓慢，导致天然来源的药品供不应求。

“最早，紫杉醇是通过剥野外红豆杉树皮来提取的，当时一个人的疗程，大概要300棵树，树皮一剥，树就会死掉，所以当时紫杉醇基本是天价。”骆剑萍说。

因其生长缓慢、发育困难而极为稀少，1994年，红豆杉被我国定为一级珍稀濒危保护植物，禁止采伐，是名副其实的“植物界的大熊猫”。

而早在1992年，明溪县就对红豆杉展开育苗研究攻关。

“前方左转，进入红豆杉路。”跟随明溪红豆杉产业研究所所长余能健来到明溪县国有林场内的一处山谷中，10亩地里种满了红豆杉。“这里的红豆杉是去年刚种下的，看起来就还很小。”余能健一边走一边介绍，“我们目前在这里种植的红豆杉主要是用于红豆杉用材林培育、景观苗木及盆景开发。”

余能健和他种的红豆杉。东南网记者 练为泉 摄

1993年，余能健在明溪县埋下第一粒红豆杉种子，开始潜心研究红豆杉人工育苗技术。功夫不负有心人，他顺利克服了最难的发芽关，并相继突破施肥、遮阴、病虫害防治等综合育苗技术难题。1996年，在明溪，福建省首次成功人工培育南方红豆杉树苗2.5万株。至目前，明溪县已建成全国最大的红豆杉种植基地6.24万亩。

取得利用种子繁育出南方红豆杉苗木以及人工南方红豆杉基地建设的成功后，明溪县开始了南方红豆杉产业化规模资源培育与利用：2000年引进复旦大学紫杉醇提取技术，2001年成立明溪县南方生物有限公司（后更名为福建南方制药股份有限公司）......2004年被国家林业和草原局授予“中国红豆杉之乡”，2007年南方制药获得第一张GMP证书（即天然紫杉醇GMP证书）......

“以前，红豆杉每5年才能采收一次，因为需要把树连根拔起，提取树根和树皮的紫杉醇。现在，每年都可以采收（一般7月到11月），像采茶叶一样，从树叶中提取紫杉醇，不仅提取效率提升了，其紫杉醇含量也比原来高出90倍以上。”骆剑萍告诉记者，因工艺技术的突破以及优选出更好的红豆杉品种（南方一号），企业在采收红豆杉林的需求面积上，从40000亩缩减到了4000亩；紫杉醇也从曾经的“天价”变“平价”，原料药从每公斤300万元下降至每公斤10万元，制剂从每支8000元降低至每支200元。

凭借“拳头产品”紫杉醇，南方制药于2014年成为三明市第一家“新三板”上市企业，先后荣获国家高新技术企业、国家专精特新“小巨人”企业、国家林业产业化龙头企业等称号。

二十余年焕“芯”生

从紫杉醇起步，逐渐延伸到其他抗肿瘤和非抗肿瘤原料药；从向国内外企业提供原料药和医药中间体，到实现“医药中间体+原料药+制剂”的全产业链贯通......经过20多年的培育和发展，生物医药产业已成为明溪三大特色主导产业之一。至目前，明溪县17家生物医药企业中，有国家高新技术企业6家、国家“专精特新”小巨人企业2家，拥有生物医药方面专利150项。

企业的向好发展，离不开当地政府的重视和支持。2022年4月，《福建省加快生物医药产业高质量发展的实施方案》提出，要统筹生物医药产业发展布局，三明明溪等重点布局原料药及中间体；2022年9月，《三明市人民政府关于印发三明市加快生物医药产业高质量发展行动计划（2022-2025年）的通知》提出，坚持“全市一盘棋”，强化市县联动，共同构建差异化错位发展产业格局，加快推动生物医药产业链上下游协作配套，促进产业集聚、转型升级，其中，明溪重点发展抗肿瘤药物、医药中间体和原料药产业；2023年，明溪县相继出台了《明溪县促进生物医药产业加快聚集发展若干措施》《关于促进南方制药高质量发展若干政策意见》等，通过“一企一策”“一事一议”等扶持措施，在用地、投资、人才、研发、住房等方面对产业发展予以扶持......

为了进一步提升生物医药产业服务能力和水平，2022年1月，明溪县生物医药产业发展中心（以下简称“生物医药中心”）挂牌成立，为全省首家县级服务生物医药产业的单位。成立的这一年半时间，生物医药中心主动作为，筹办三明市人民政府与福建省药品监督管理局共建三明（明溪）原料药绿色生产基地联席会议、协助企业药品注册申报、举办企业沙龙、开展专业知识培训讲座等，助力明溪县生物医药产业高质量发展。

以搭建医药企业检测设备资源共享平台为目标，打破企业边界。在举办企业沙龙活动中，生物医药中心了解到，南方制药因急需报药号，需要利用热重分析（TGA）进行样品检测，然而其购买的设备仍在路上。为此事，生物医药中心对接联系当地海斯福企业，希望其为南方制药提供临时检测服务。最终，在几方的努力下，海斯福企业总工程师吴成英亲自部署落实，为南方制药完成了40多个批次的药品检测。之后，南方制药也主动向其他企业打开了大门，在保证成本的情况下，优先为其他企业提供检测服务，瑞博奥、福瑞明德、旻和医药也对接上了南方制药。目前，生物医药中心已联系检测设备供应企业3家，可提供检测仪器77个、检测项目76项。

商业秘密保护是企业合规经营和高质量发展的内在需求。在县市场监管局和生物医药中心的共同推动下，明溪县率先在全市出台奖励措施，鼓励企业保护商业秘密。“为进一步推进生物医药企业做好市级、省级商业秘密保护示范点创建工作，县市场监管局还联合我中心举办明溪县生物医药企业商业秘密保护能力提升培训班，南方制药作为省级商业秘密保护示范点，与其他企业进行了经验分享。”生物医药中心主任陈蔚辉说。

除了服务企业、解决企业难题方面，生物医药中心在助推项目建设方面也出了不少力，如靠前服务，协助完成福建熙华医药产业园项目相关工作、大力推动福建博悦医药科技有限公司落地明溪等。

这两个项目的成功签约与落地，是沪明合作的生动写照。也得益于明溪“人才飞地”模式的创新。2022年底，明溪县在上海闵行区金领谷科技产业园打造明溪县“上海人才飞地”，探索“人才和研发在上海，转化和落地在明溪”的创新发展模式。借助“人才飞地”优势，南方制药公司和上海博悦已开展10多个高端原料药品种CMO业务合作，6个已经落地，阿帕他胺原料药就是其中之一。今年3月，阿帕他胺原料药上市登记获国家药品监督管理局受理。

如今，明溪县“上海人才飞地”已集聚在沪生物医药人才200余名，吸纳沪明两地企业32家，开展设备共享10余次。上海博悦高端原料药和制剂项目在明溪落地转化以及福建熙华医药产业园的开工建设，将进一步为明溪培育新医药“芯片”，打造生物医药百亿产业集群，增添了“新引擎”，开启了“加速跑”。